加速重构的全球医药创新版图中配资的好处，（BMS）如何用全球同步为创新“加速度”注入澎湃动能？
撰文 |柴 妍
在全球医药创新的浪潮中，百时美施贵宝（BMS）始终以创新精神推动科学边界的拓展，在肿瘤学、血液学、免疫学、疾病、神经科学等多个疾病领域构建了强大的研发管线。在中国市场，BMS同样保持着高速发展的势头，仅今年以来，就已有2款创新产品的4个新适应证在中国获批。
“医学界·药创新”近日与百时美施贵宝副总裁、中国研发负责人朱正缨博士展开了深度对话，她详细介绍了BMS如何在“2030中国战略”的指引下，通过药物研发价值链条上环环相扣的研发战略布局及高效执行，加速将创新疗法引入中国。依托丰富的全球科学资源，配合对于本土患者未尽之需的敏锐洞察，这家以创新为基因的跨国药企正在注册审批、临床开发及早期研究的各个环节上释放出巨大潜能。
百时美施贵宝副总裁、中国研发负责人
朱正缨博士
注册审批
缩短时间差，让患者更快获益于创新产品
作为首批进入中国的外资药企之一，BMS始终将中国市场视为其全球战略布局的关键一环。2020年，BMS提出了“中国2030战略”，从加速创新引入、加速创新准入、加速创新合作、加速人才发展四大支柱着手，致力于将更多创新产品更快地惠及更多患者。
如今，这一战略进程过半，成果丰硕。过去五年，BMS中国不仅引入了罗特西普、氘可来昔替尼和玛伐凯泰等多款相关疾病领域的First-In-Class或Best-In-Class产品，基于纳武利尤单抗（以下简称“O药”）的免疫治疗方案也覆盖了肺癌、胃癌、食管癌、肝癌等中国高发瘤种。
就在近日，BMS的双免疫疗法“O+Y组合”（纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合疗法）获批用于PD-L1≥1%的晚期（NSCLC）一线治疗，这已经是今年以来以O药为基础的免疫疗法获批的第3个适应证。几个月前，“O+Y组合”成为中国首个且目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法，这一获批几乎与欧盟同步，早于美国；而在去年，免疫双子星还实现了MSI-H/dMMR结直肠癌这一新适应证的“全球首发”。
“对于与全球同步开发的产品或适应证，我们的目标是在3个月内与首个递交申请的全球主要市场同步递交，目前已经基本实现”，朱正缨博士表示，今年5月，团队完成了氘可来昔替尼第2个适应证银屑病关节炎（PsA）在中国的注册递交，这一递交与第一个市场美国的递交只差72个小时。
如果说同步递交体现了中国团队的“速度”，那近期罗特西普获批（MDS）适应证则体现了团队在注册申请策略方面的“智慧”。朱正缨博士介绍说，MDS领域已有近20年没有创新药物，许多患者不得不长期依赖输血，不仅极大影响了患者的生活质量，也给社会带来了沉重的负担。“中国2030战略”实施后，这一领域的未尽之需促使BMS加速推进中国桥接试验，并开创性地在注册申请中整合海外数据和中国数据，使得罗特西普在中国的第二个适应证实现广覆盖，为红细胞生成刺激剂（ESA）经治和未治的极低危、低危、中危MDS贫血患者带来新的治疗选择。
从和朱正缨博士的对谈中可以看出，一切研发创新的核心是“以患者为中心”。而为了更快满足患者需求，她和团队对于战略的后五年“有一个更高的目标”，“希望未来实现与全球市场‘同一天’递交。”
同步临床
全球III期应入尽入，探索参与更早期
在朱正缨博士看来，能够取得这些令人欣喜的成果，“中国2030战略”中设定的“同步开发、应入尽入”目标发挥了至关重要的驱动作用。
朱正缨博士告诉“医学界·药创新”，目前中国已默认参与全球III期临床。近年来，中国患者在百时美施贵宝全球临床研究中的入组比例逐年递增，一些中国高发且未被满足的疾病领域，中国入组的患者数甚至达到全球之最。
朱正缨博士列举了一些进行中的全球临床项目：血液学领域，罗特西普一线非输血依赖MDS适应证的III期临床已在全球范围开展，中国正在同步积极推进入组；创新靶向蛋白质降解技术平台CELMoD的两款产品也已在中国同步开展III期临床。肿瘤学领域，持续拓展免疫联合治疗的潜力，O药联合LAG-3抑制剂relatlimab、O药联合Fucosyl-GM1抑制剂atigotatug的III期临床试验，中国均已加入。
谈到中国团队在参与全球同步研发中的贡献与收获，朱正缨博士表示，“过去几年中，在肿瘤免疫治疗、系统性红斑狼疮（SLE）等全球临床试验中，中国团队直接参与了国际区域患者的筛选标准评估，在临床开发和项目推进过程中，实现了‘你中有我、我中有你’，真正形成了‘全球一体化团队’。”在朱正缨博士看来，深度参与全球开发的过程中，中国研发和医学团队的专业能力、项目经验、全球协作能力得到了显著的提升。
同步临床的探索也在不断向更早期阶段进发。朱正缨博士介绍说，在神经科学、放射性药物一些“令人兴奋”的新兴领域，中国研发团队已经开始逐步参与更早期阶段的全球临床研究。朱正缨博士表示，“中国在放射性药物领域一定会从早期临床研究阶段就同步进入，一些高发的瘤种适应证中国都会有所布局。”
就在前不久，国家药监局发布了《关于优化创新药临床试验审评审批有关事项的公告（征求意见稿）》，未来有望将30天内审评反馈的快速通道变成常态化。对于这一政策利好，朱正缨博士表示，这将对中国参与全球管线开发起到非常大的激励作用，助力中国在更早期的临床阶段就融入全球同步，加速创新药进入中国市场。
早期研究
创新布局，深度+广度打造竞争壁垒
为同步注册、同步开发带来源源不断的创新产品的背后，是BMS丰富且多元的研发管线以及从全球到中国一以贯之的管线布局指导思路 —— 聚焦严重疾病、以及存在大量未满足治疗需求的领域。
“在管线战略上，我们始终强调兼顾广度和深度。BMS研发理念框架中很重要的一环，也是我们日益提倡的，就是要以更匹配的治疗模态，更好地达到目标靶点，从而得到我们预期的治疗效应。”朱正缨博士指出。
在广度上，BMS在药物类型的多样性上进行了全面布局，包括单抗、ADC、细胞治疗、小分子核酸、核药等核心治疗模态。在深度上，BMS围绕CELMoD等靶向蛋白降解技术平台和特定疾病领域进行持续研发投入，打造出独有的竞争壁垒和优势。
朱正缨博士举例说，CELMoD靶向蛋白降解技术平台目前已经在血液学领域实现了多种血液肿瘤的覆盖，未来也将继续探索其在实体肿瘤和非肿瘤疾病中的应用。
谈到特定疾病领域，朱正缨博士以系统性红斑狼疮（SLE）这一有着巨大且未被满足需求的领域为例，介绍了公司是如何凭借对人类生物学因果关系的深刻理解，战略性地开展针对不同疾病阶段的管线研发布局。
从症状缓解（提高临床缓解率和延长缓解周期）这一出发点开始，BMS布局了免疫抑制控制炎症通路。如，全球首个口服选择性TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼，目前SLE适应证的全球研发（包含中国）正处于III期临床。同时，BMS的管线中还拥有包括细胞疗法在内的靶向B细胞的不同治疗模式，目前处于临床前以及临床开发阶段。
此外，BMS也在探索通过免疫系统重置，以期进一步改善患者长期预后。如通过T细胞连接器（TCE）增强自体T细胞作用，或通过自体CAR-T细胞疗法清除病理性B细胞，从机制层面减少致病抗体产生。在这个领域，BMS布局了细胞疗法CD19 NEX-T。
在朱正缨博士看来，“这种思路前景非常振奋。以细胞治疗为例，《新英格兰医学杂志》的研究显示，部分SLE患者经过细胞治疗后两年以上无需继续用药，即能获得长期疾病缓解。也就是说，如果我们能够实现免疫重建后维持免疫稳态，就离治愈这一终极目标不远了。”
另一方面，BMS的创新产品不仅来自于内部研发，外部合作也是其研发管线的重要来源。对于朱正缨博士和中国研发团队来说，在加快创新产品引入的同时，他们也期待在更多领域与本土创新药企开展更紧密的合作，推动更多源于中国的创新药物“在中国，为中国，为全球”，为更多患者带来更多的治疗选择。
结语
谈及对于未来五年的展望，朱正缨博士如数家珍地报出一串正在开展/计划开展的临床研究项目，每一项在研的创新产品/适应证背后都是BMS对于中国患者未被满足需求的深刻洞察，而每一项创新的实现，最终都要落到“人才”这一“中国2030战略”的核心。
“研发人才的特点是乐于不断接触和探索新的治疗方式。”朱正缨博士说，兼具广度与深度的研发管线布局，为BMS吸引了许多高质量的研发人才，而与全球团队充分融合、充分协同的工作机制也使得更多研发人才能够迅速成长，共同推动战略的落地，加快以更多创新成果惠及更多患者。
在这场没有终点的创新马拉松中，朱正缨博士也以专业视角勾勒出跨国药企的发展路径：
“我相信，未来会有更多源自中国的分子在全球创新药舞台上发光发热。作为跨国药企研发团队，我们希望和研究者、临床机构等开展广泛合作，大家共同提升、共同成长、共同引领行业发展。”
图源：百时美施贵宝
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